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羅馬與波斯的競爭，隨著七世紀中葉薩珊王朝的滅亡而畫下句點。西元651年，最後一位薩珊王朝君主亞茲德吉爾德三世逝世，波斯帝國從歷史上消失。東羅馬帝國也失去了敘利亞、埃及和北非的大部分地區，重組為以安納托利亞為中心的國家。兩國數百年來不斷在美索不達米亞、亞美尼亞、敘利亞和高加索地區發生衝突。沒有任何一方能完全征服對方，戰爭與休戰不斷交替。特別是西元602年至628年的戰爭，嚴重消耗了兩國可動員的人力和財力，隨後阿拉伯人的征服開始，原有的國際秩序隨之崩潰。羅馬波斯戰爭不僅僅是單純的邊境戰爭，更是羅馬與伊朗文明長期競爭的歷史過程。在這個過程中，軍事制度、外交、要塞建設和貿易路線得以發展，並對之後中東的政治與文化留下了深遠的影響。

赫拉克利歐斯的反擊讓羅馬幾乎收復了所有失落的東方領土，但長期的戰爭嚴重削弱了兩個帝國。628年，霍斯勞二世被廢黜後，薩珊王朝陷入了王位爭奪和政治動盪之中。新上任的卡瓦德二世與羅馬簽訂了和平條約，並歸還了佔領的土地。赫拉克利歐斯恢復了羅馬對敘利亞、埃及和美索不達米亞的統治權。然而，勝利後不久，新的威脅出現了。來自阿拉伯的伊斯蘭勢力迅速崛起並開始攻擊兩國的邊境。自634年起，阿拉伯軍隊進攻敘利亞和巴勒斯坦，羅馬軍隊在雅穆克戰役中慘敗。薩珊王朝也在卡迪西亞戰役和尼哈萬德戰役中戰敗，失去了領土。長期的羅馬-波斯戰爭最終耗盡了兩國的力量，使得兩大帝國都難以有效應對新興勢力的攻擊。

六世紀後期，羅馬與薩珊王朝的關係再次惡化。572年戰爭爆發後，兩國在亞美尼亞和美索不達米亞展開激戰。戰爭持續了數十年，雙方都投入了龐大的兵力和資源。然而，隨著602年福卡斯（Phocas）即位為皇帝，情況發生了更劇烈的變化。薩珊王朝的霍斯勞二世（Khosrow II）以與前任皇帝莫里斯（Maurice）的關係為藉口進攻羅馬，薩珊軍隊迅速推進至敘利亞、埃及及安納托利亞部分地區，一度甚至威脅到君士坦丁堡的安全。但到了610年繼任皇帝的希拉克略（Heraclius），重整軍事與財政，發動了大規模反擊。他採取了攻擊敵人後方的機動戰術，向薩珊軍施壓，並於627年在尼尼微戰役（Battle of Nineveh）中獲勝。此後，薩珊王朝內部動亂加劇，霍斯勞二世被廢黜，兩國恢復了和平。

查士丁尼皇帝時代的羅馬-波斯戰爭是六世紀東方政策的核心。自527年起，兩國在考卡索斯和美索不達米亞地區發生衝突，並於532年簽訂了暫時的和平條約。然而，隨著540年薩珊王朝的霍斯勞一世入侵敘利亞，戰爭再次爆發。薩珊軍佔領並洗劫了安提阿，羅馬則耗費巨資進行防禦。此後，戰爭以考卡索斯和美索不達米亞為中心長期持續。查士丁尼需要運用貝利撒留和其他將軍們來同時管理多條戰線。最終，在562年簽訂和平條約後，羅馬與薩珊王朝再次進入休戰狀態。羅馬每年支付相當數額的款項，以換取邊境的和平。然而，這項協議並非永久性的解決方案。兩大帝國相互戒備，亞美尼亞和考卡索斯的勢力平衡持續動搖著兩國關係。

五世紀時，隨著西羅馬帝國國力衰退，羅馬與薩珊王朝的衝突也暫時減少。東羅馬帝國在維持巴爾幹、埃及及安納托利亞的同時，避免與波斯開戰，並專注於邊境防禦。兩國偶爾會為了亞美尼亞和高加索地區的影響力而對立，但也必須應對中亞及北方出現的其他威脅。五世紀末西羅馬帝國滅亡後，東羅馬帝國仍延續了羅馬的國家體制。然而，薩珊王朝依然是個強大的軍事國家，兩帝國的競爭並未結束。到了六世紀初即位的查士丁尼一世時期，與波斯的關係再次變得緊張，特別是拉齊卡和亞美尼亞地區的統治權成為了重要的問題。從此，戰爭變得更加漫長且複雜，對東羅馬的國力與外交策略產生了重大影響。

到了四世紀，接受基督教的羅馬與以祆教為中心的薩珊王朝之間的競爭開始與宗教問題結合。君士坦丁大帝統治後，羅馬帝國的基督教地位大幅提升，薩珊王朝開始懷疑其國內的基督徒是潛在的親羅馬勢力。同時，圍繞亞美尼亞和美索不達米亞統治權的衝突也持續不斷。沙普爾二世長期與羅馬交戰，尤利安皇帝於公元363年發動了大規模遠征。羅馬軍隊推進至克特西封附近，但由於補給問題和薩珊軍隊的抵抗，未能進一步前進。尤利安在戰鬥中陣亡後，繼任者約維安撤軍並與薩珊王朝簽訂了和平條約。根據這項條約，羅馬放棄了部分東方領土，邊境再次進行了調整。四世紀的戰爭證實了兩國都無法輕易擊敗對方。

隨著薩珊王朝的壓力日益加劇，羅馬在三世紀中葉面臨嚴重的危機。沙普爾一世趁著羅馬的混亂攻擊美索不達米亞，並在公元260年發生了瓦勒良皇帝在艾德薩戰役中戰敗被俘的事件。這在羅馬歷史上是一件極為震驚的事件。然而，羅馬很快就展開了反擊。帕爾米拉的領導人奧德納圖斯攻擊薩珊軍隊，為恢復東方羅馬領土做出了貢獻，之後奧勒良皇帝重新統一了帝國。三世紀末的戴克里先加強了東方防禦，並整頓了邊境的要塞和行政體系。公元298年，加萊里烏斯擊敗薩珊軍隊，羅馬獲得了有利的條件。根據尼西比斯條約，羅馬對亞美尼亞的影響力得到加強，美索不達米亞的一部分也歸屬羅馬。然而，這份和平並沒有持續太久。

三世紀初，帕提亞滅亡，薩珊王朝崛起，羅馬的東方戰線進入新局面。西元 224 年，阿爾達希爾一世推翻帕提亞末代王朝，建立強大的中央集權國家。薩珊王朝以繼承阿契美尼德王朝舊領土與權威為號召，擴大了對美索不達米亞與亞美尼亞的影響力。與羅馬的衝突也隨之而來。三世紀二十年代，薩珊軍隊進攻美索不達米亞的羅馬領土，羅馬皇帝亞歷山大·塞維魯斯親自出征。此後，兩國持續爭奪幼發拉底河與底格里斯河之間的城市與要塞。從此時起，戰爭超越了單純的國境紛爭，演變成兩大帝國為爭奪勢力範圍而展開的長期競爭。特別是亞美尼亞，在兩大強權之間反覆成為戰場。

羅馬與帕提亞的對立，在羅馬帝國建立後依然持續。西元一世紀時，誰能掌握亞美尼亞王位成為了核心問題。尼祿皇帝時期，羅馬將領科爾布洛被派往東方，圍繞亞美尼亞展開戰爭，最終以羅馬與帕提亞達成妥協的方式結束了危機。之後，托拉真皇帝推行了更具攻擊性的政策。西元113年，他進攻亞美尼亞和美索不達米亞，甚至佔領了首都泰西封，並進軍至波斯灣。然而，征服的地域廣闊且叛亂頻傳，羅馬的統治未能長久維持。哈德良皇帝即位後，放棄了托拉真皇帝的征服地，退守至幼發拉底河防線。這個過程顯示了羅馬在東方穩定維持現有邊境，比擴張領土更為重要。

羅馬與帕提亞的衝突，始於羅馬統一地中海世界之際的東方。西元前一世紀，隨著羅馬勢力擴張至敘利亞與小亞細亞，與帕提亞接壤。兩國圍繞美索不達米亞與亞美尼亞展開競爭，幼發拉底河成為兩國勢力的重要邊界。西元前53年，羅馬的克拉蘇斯入侵帕提亞，卻在卡爾萊戰役中慘敗並戰死。此後，羅馬與帕提亞仍圍繞亞美尼亞王位與敘利亞防禦發生多次衝突。然而，雙方皆難以徹底征服對方。東方廣袤的領土、補給問題以及強大的騎兵戰力，使得戰爭長期化。這場競爭在羅馬帝國建立後仍持續不斷，並引發了日後與取代帕提亞的薩珊王朝之間更為激烈的戰爭。